HIMALAYA随机双盲Ⅱ期试验中，RIPK1抑制剂SAR443820未显示ALS临床获益，并出现更多肝酶升高。
专家导读
ALS的神经炎症机制长期推动了多种靶向治疗开发，但机制合理并不自动转化为临床获益。HIMALAYA采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期设计，对SAR443820进行了直接检验。
文章脉络
全文解读
ALS的神经炎症机制长期推动了多种靶向治疗开发，但机制合理并不自动转化为临床获益。HIMALAYA采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期设计，对SAR443820进行了直接检验。
试验没有显示临床获益，同时出现更多肝酶升高；据此，继续将该药用于ALS的临床开发缺乏支持。阴性结果不应被简化为“炎症不重要”，而应促使研究者重新审视疾病阶段、靶点占有、遗传或免疫表型分层，以及结局是否足以捕捉通路改变。
它最可贵的地方是给出了明确的停止边界。后续研究应把预设药效读出和安全性监测置于疗效解释之前，并避免从单个相关性标志物直接推演干预有效。
对中医药和中西医结合研究的启发
神经退行性疾病的中西医结合研究可预设炎症通路读出、肝功能安全性与功能结局，先证实生物学可达性，再讨论临床获益。
可延伸选题
- 是否存在对RIPK1通路更依赖的ALS分子亚型？
- 药效标志物能否证明中枢或外周靶点占有？
- 不同疾病阶段的风险获益是否不同？